以大卷特卷聞名的PD-1,到底還有沒有未來?答案是肯定的。

因為PD-1代表的是最初的希望,也是最遠的未來。目前藥企扎堆的腫瘤免疫治療,只是PD-1靶點一體兩面中,更容易攀登的一面;而PD-1靶點的另一面,則是治療自身免疫疾病。

與腫瘤免疫治療相比,這一面更加險峻,近20年來尚無人成功登頂。

但如今,內卷壓力之下,禮來、默沙東等海外藥企開始行動起來,尋找PD-1另一個有可能的明天——研發用于自身免疫治療的PD-1激動劑。

腫瘤向來是藥企必爭之地,而自身免疫性疾病作為全球僅次于腫瘤的第二大用藥市場,同樣蘊藏著巨大機會。曾經制霸全球的“藥王”修美樂,就出自于此。

那么,逆PD-1抑制劑之道而行的PD-1激動劑,能給PD-1寫出一個新未來嗎?

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自身免疫性疾病與腫瘤,

PD-1的一體兩面

對于腫瘤界來說,PD-1號稱是百年一遇的靶點。

然而,除了對付腫瘤,PD-1還有治療自身免疫疾病的潛力。PD-1的想象空間或許比我們想的要大得多。

所謂自身免疫疾病,是指類風濕性關節炎、銀屑病、系統性紅斑狼瘡等疾病。簡單來說,這類疾病是因為自身的免疫系統過于強大,在殺傷外來病原體的同時也會殺傷自身組織。

那么,治療腫瘤的PD-1又是如何對自身免疫性疾病也能發揮作用的呢?

這還要從PD-1靶點作用談起,我們知道PD-1會抑制免疫系統衛士T細胞的功能和增殖,防止免疫系統作用過于強大殺傷人體。

而PD-1抑制劑的作用是為免疫系統“松剎車”,讓免疫系統活力開到最大,以此殺傷癌細胞。

但這樣帶來的副作用就是自身組織也會被殺傷。實際上在PD-1抑制劑的使用過程中,也已經發現會出現一些免疫相關的副作用。

在一項對于小鼠的臨床試驗中也發現,敲除PD-1會使得小鼠出現各種自身免疫癥狀,包括自身免疫性心肌病和狼瘡樣疾病等。

從這里不難發現,PD-1就像一把雙刃劍,一面是抑制PD-1帶來免疫增強,可以治療癌癥;另一面是激活PD-1帶來免疫抑制,可以應用于自身免疫性疾病。這也是PD-1用于治療自身免疫疾病的原理。

事實上,用PD-1來治療自身免疫疾病這個思路,早在20年前就有藥企付諸行動。

2003年,荷蘭制藥公司Organnon開啟一項研發PD-1抗體的計劃,他們的目標便是開發PD-1激動劑用于類風濕性關節炎等自身免疫性疾病。

然而研發結果卻是“南轅北轍”。Organnon雖然沒能篩選出合適的PD-1激動劑,但卻意外獲得了一款PD-1抑制劑,這便是如今鼎鼎有名的PD-1抑制劑O藥的前身。自此之后PD-1抑制劑開啟腫瘤免疫治療新時代的故事,已無需多加贅述。

不過,與PD-1抑制劑大火相反,PD-1激動劑對于自身免疫治療藥物的需求卻至今都未得到滿足。

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人跡罕至的藍海,

入局者開始增多

放眼全球,針對于自身免疫性疾病的PD-1藥物開發入局者并不多。

目前,入局PD-1激動劑的主要有兩類公司。

一類是跨國制藥巨頭,如禮來、默沙東、百時美施貴寶、強生,它們已經在PD-1激動劑的研發上投入了不少時間和金錢,不過暫時仍沒有取得突破。

其中,進度最快的是禮來的PD-1激動劑LY3462817,其針對類風濕性關節炎患者的臨床研究已進入到Ⅱ期。

不過,今年二月,因為肝毒性禮來停止了LY3462817對銀屑病的臨床Ⅰ期研究,這給PD-1激動劑未來增添了一份不確定。

除了禮來,其他幾家大藥企的PD-1激動劑都還處于臨床Ⅰ期,距離公布成績還有較遠的一段時間。

其中,百時美施貴寶子公司新基的PD-1激動劑CC-90006,雖然早在2019年就完成了臨床Ⅰ期研究,但此后項目便沒了進展。如此看來,PD-1激動劑研發不算順利。

默沙東的PD-1激動劑則是通過并購而來。去年2月默沙東斥資18.5億美元收購Pandion,獲得了兩款PD-1激動劑。一款是全身性PD-2抑制劑PT627,另一款則是局部 PD-1激動劑PT001,前者具有水溶穩定性,可以全身給藥,后者則可以局部給藥。

這兩款PD-1激動劑均已在動物模型中獲得了不錯的臨床前結果,正在計劃向FDA提交新藥臨床試驗申請。

另一類押注PD-1激動劑的則是小型生物技術創新公司。

為了避免與巨頭在PD-1抑制劑領域硬剛,它們選擇從PD-1激動劑下手,另辟蹊徑。

進度最快的PD-1激動劑是ANAPTYSBIO公司的Rosnilimab,目前該藥物已經啟動了一項隨治療中度至重度斑禿的2期試驗,預計2023 年上半年獲得臨床結果。

國內方面,則少有藥企布局PD-1激動劑的,基本仍扎堆開發PD-1抑制劑。

那么問題來了,為什么PD-1抑制劑內卷成紅海,PD-1激動劑的入局者卻寥寥無幾呢?答案或許在于,后者的研發難度和風險比前者要高得多。

首先,在激活免疫檢查點這條道路上,并沒有太多的成功經驗可以借鑒。目前,通過激活免疫檢查點治療自身免疫性疾病的藥物,只有百時美施貴寶的CTLA-4激動劑阿巴西普獲批上市,其他的免疫檢查點激動劑多以失敗告終;

其次,在激活免疫檢查點治療自身免疫性疾病這方面,還有許多問題沒有找到答案。比如,疾病處于不同狀態時,PD-1激動劑對疾病的影響不同。

在許多自身免疫疾病的案例中,可能需要在疾病發作前進行免疫治療,而如何提前發現自身免疫性疾病患者就是一個考驗。

另外,PD-1激動劑的潛在的脫靶效應帶來的副作用也值得關注。激活PD-1檢查點,加強對免疫系統的抑制,可能會使患者對疫苗接種反應不佳、清除病毒功能受損,甚至發生癌癥風險增加等副作用。在開發PD-1激動劑的同時,如何減少這些可能出現的不良事件也是亟需解決的問題。

可以說,與通往PD-1抑制劑的路閉著眼都能走通不同,我們對通往PD-1激動劑的路該如何走,仍然知之甚少。

在一條明路和一條未知的路之間,大多數人選擇前者也就不意外。

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PD-1激動劑,危or機?

雖然PD-1激動劑研發難度更高是不爭的事實,但硬幣的另一面是,如果能夠成功研發PD-1激動劑或許就有機會獲得豐厚的回報。

畢竟,PD-1激動劑所針對的自身免疫性疾病的藥物市場規模并不小。2020年全球藥物銷售額TOP100的藥物中,自身免疫藥物規模就占到了940億美元,成為僅次于腫瘤的第二大用藥市場。

霸占全球“藥王”之位數年的修美樂,針對的便是自身免疫性疾病。自身免疫性疾病細分疾病極多,修美樂通過開拓了十幾種自身免疫性適應癥,為自己建立了強大的護城河。

并且,比起腫瘤患者,自身免疫性疾病生存率普遍更長,患者往往需要終身或者長期服藥。這決定了,自身免疫性疾病患者對藥物的需求強度更大。

目前,自身免疫性疾病患者人數還在逐年增加。根據興業證券數據,全球自身免疫性疾病藥物市場預期將由2019年的1169億美元增至2030年的1638億美元。不難看出,自身免疫性疾病市場未來仍有極大的發展空間。

對于國內玩家來說,自身免疫性疾病的機會同樣不可忽視。

國內自身免疫性疾病患者人數眾多,2020年僅類風濕關節炎患者就有600萬人。與之相對的是,目前國內自身免疫疾病藥物滲透率遠低于海外。未來隨著免疫疾病藥物滲透率的提升,我國免疫治療藥物市場也將不斷擴容。

更關鍵的是,國內目前還沒有出現自免領域的巨頭公司,對于后來者來說,這一領域仍有不少機會。

不過,盡管與腫瘤賽道相比,自免領域競爭格局要好得多,但不能忽視的是,IL-23、IL-17、JAK等多個靶點都在躍躍欲試,渴望成為修美樂之后的下一個自免領域“藥王”。

與此同時,PD-1激動劑仍處于臨床早期,其到底能否為自身免疫性疾病患者帶來新的治療方案,仍需要等待更多臨床數據給出答案。

無論如何,PD-1激動劑都向我們展示了PD-1領域另一充滿前景的道路。與其在PD-1抑制劑的紅海中掙扎,逆其道而行之,去PD-1激動劑尋找另一片更有可能大有所為的空間,或許也不失為一個更好的選擇。

世之奇偉、瑰怪,非常之觀,常在于險遠,而人之所罕至焉,故非有志者不能至也。藥物創新也是亦然,挑戰背后或許蘊藏的是常人難以探尋到的新機遇。